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Levantinib zeigt weiterhin signifikante Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter bei zwei Tumorentitäten

Hatfield, Vereinigtes Königreich (ots/PRNewswire) - NUR FÜR MEDIEN AUS EMEA: NICHT FÜR MEDIEN AUS ÖSTERREICH/DER SCHWEIZ/DEN USA

Nach Einleitung einer Lenvatinib-Behandlung bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom überleben einige Menschen bis zu vier Jahre. Bei metastasiertem Nierenzellkarzinom zeigt eine Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus gegenüber einer Everolimus-Monotherapie eine verbesserte Wirkung gemäß Daten, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden.

Gemäß neuer Wirksamkeitsdaten[1] aus der zulassungsrelevanten SELECT-Studie verlängert eine Behandlung mit Lenvima® (Lenvatinib) die Dauer des Gesamtansprechens im Vergleich zu Placebo signifikant. Die aktuellen Ergebnisse des längeren Follow-ups mit Fokus auf der Dauer des Gesamtansprechens zeigen zudem, dass Patienten mit progredientem radiojodrefraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) mit Blick auf das progressionsfreie Überleben weiterhin von der Behandlung profitieren.[1]

Zum Zeitpunkt der ersten Analyse war die mediane Dauer des Gesamtansprechens nicht erreicht worden.[2] Die neuen Wirksamkeitsdaten zeigen, dass 157 Patienten (60,2 %) auf Lenvatinib ansprachen, wobei die mediane Ansprechdauer 30 Monate (95 %-KI: 18,4-35,2) betrug. Im Vergleich dazu sprachen drei Patienten (2,3 %) auf Placebo an - mit einer medianen Ansprechdauer von 14,7 Monaten (95 %-KI 7,5 - nicht auswertbar).[1]

Die mediane Dauer des Gesamtansprechens war in allen analysierten Untergruppen vergleichbar, mit Ausnahme von Patienten mit einer höheren Krankheitslast sowie Patienten mit Lebermetastasen. Zwei Patienten, die beide an einer Hürthle-Zell-Variante des Schilddrüsenkarzinoms erkrankt sind, zeigen mit 35 bzw. 46 Monaten ein anhaltendes Ansprechen auf Lenvatinib und werden nach wie vor damit behandelt.[1]

Die aktuelle Auswertung zeigte in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) auch weiterhin eine statistisch signifikante Verbesserung unter der Therapie mit Lenvatinib im Vergleich zu Placebo (HR=0,24, 99 %-KI: 0,17-0,35, p<0,0001). Das PFS von Lenvatinib-Patienten lag zum Auswertungszeitpunkt bei 19,4 Monaten (95 %-KI: 14,8-29,3) im Vergleich zu 3,7 Monaten mit Placebo (95 %-KI: 3,5-5,4).[1]

Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.[3]

"Diese wichtigen Ergebnisse liefern weitere Daten über das Langzeitansprechen auf Lenvatinib. Diese Patienten sind sehr krank, und selten beobachten wir ein solch langes Ansprechen auf eine Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms", kommentiert Martin Schlumberger, Professor für Onkologie, Institut Gustave Roussy, Université Paris-Sud, Paris, Frankreich.

Im Rahmen einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie zu Lenvatinib bei differenziertem (DTC), medullärem (MTC) und anaplastischen Schilddrüsenkarzinom (ATC), an der 51 Patienten in Japan teilnahmen, wurde bei fast allen Patienten eine Tumorverkleinerung beobachtet,[4] insbesondere auch bei ATC, einer seltenen, aggressiven und schwer zu behandelnden Form des Schilddrüsenkarzinoms.[5]

Sicherheit war der primäre Endpunkt dieser Studie. Toxizitäten waren mit Dosisanpassungen handhabbar. Bei allen Patienten wurde mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event - TEAE) beobachtet. Die häufigsten Ereignisse aller Grade waren Hypertonie, Appetitlosigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit, Proteinurie, Stomatitis und Durchfall. TEAEs der Grade 3 und 4 waren in den drei Untergruppen vergleichbar. Nur ein Patient brach die Behandlung wegen eines TEAE frühzeitig ab.[4]

Als sekundäre Endpunkte wurden medianes progressionsfreies Überleben (bei RR-DTC: 25,8 Monate; bei MTC: 9,2 Monate; bei ATC: 7,4 Monate), medianes Gesamtüberleben (RR-DTC: 31,8 Monate; MTC: 12,1 Monate; ATC: 10,6 Monate), und Gesamtansprechrate (RR-DTC: 68 %; MTC: 22 %; ATC: 24 %) bestimmt. Kontrolle der Krankheit wurde bei 100 % (RR-DTC und MTC) bzw. bei 94 % (ATC) der Patienten beobachtet.[4]

Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie zu Lenvatinib, Everolimus und Lenvatinib plus Everolimus bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC)[6]

                                 Mediane PFS, Monate


HR 95% CI);


P-value
                          LEN            LEN+EVE           
EVE       (LEN+EVE vs
                  n      n=52    n      n=51   
n    n=50         EVE)

                                     MSKCC 
Risikoscore

0.25

(0.08-0.76);
    Gering       11       18.4     12
20.1     12       9.8      P=0.009


0.35

(0.15-0.80);

Intermediär  18       7.2      19       14.6     19       5.5      
P=0.0243

0.44

(0.20-0.98);
    Hoch         23       5.6      20   
5.6      19       3.5      P=0.0936


Tumorgröße bei Studienbeginn

0.34

(0.16-0.71);
    < Median     
27       7.4      24       14.7     25       5.5      P=0.0035



grösser als                                                          
0.39
  oder gleich                                                   
(0.19-0.80);
      Median     25       7.2      27       11.2  
25       5.3      P=0.0134


Lokalisation der Metastasen

0.41
    Knochenme
    -tastasen     23 
7.2      16       5.4      17       3.6      (0.18-0.94)


Metastasen
   in den                                                 
0.44
Viszeralorganen  49       7.4      41       9.5     
44       5.5      (0.26-0.77)

 Lymphknoten                          
0.28
 -metastasen     32       8.0   
29       14.7     31       5.5      (0.14-0.58)
 

Im Vergleich zu einer Everolimus-Monotherapie verlängert die Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus beim mRCC das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant,[6] wobei für die Kombinationstherapie auch ein Vorteil in drei explorativen Subgruppen gemäß dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -Risikoscore, der Tumorgröße bei Studienbeginn oder der Lokalisation der Metastasen beobachtet wurde. Auch das aktuell ermittelte mediane Gesamtüberleben in der Intent-to-treat-Population - ein sekundärer Endpunkt der Studie - zeigt einen Trend zur Verbesserung durch die Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus (25,5 Monate) im Vergleich zu Everolimus-Monotherapie (15,5 Monate) (HR 0,59; 95% KI 0,36-0,96; p=0,065)[6]

"Diese neuen Daten bestätigen die bereits bekannten Daten und zeigen, dass die Patienten aller betrachteter Subgruppen von einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib plus Everolimus profitieren. Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens sind sehr wichtig, und zusammen mit dem Trend zu einem verbesserten Überleben sind diese Ergebnisse beeindruckend für eine Krankheit, bei der erheblicher Behandlungsbedarf besteht", sagt Dr Hilary Glen, Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, Vereinigtes Königreich.

Der vollständige Datensatz, der in der Zeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht und bei der ASCO-Jahrestagung 2015 vorgestellt wurde,[7] zeigt, dass die Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie den primären Endpunkt für das PFS bei mRCC-Patienten gegenüber einer Everolimus-Monotherapie signifikant verlängert (14,6 Monate vs. 5,5 Monate; HR: 0,40; 95 %-KI: 0,24-0,68; p<0,001).

"Eisai erforscht auch weiterhin die Wirkung von Lenvatinib bei fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom. Wir engagieren uns für die Entwicklung und Bereitstellung von Behandlungsoptionen für seltene bzw. schwer behandelbare Krebserkrankungen, um den davon betroffenen Menschen zu helfen. Es ist daher sehr positiv, dass einige Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom eine solche Langzeitwirkung mit Lenvatinib erzielen können", kommentiert Kenichi Nomoto, Ph.D., Chief Scientific Officer of the Oncology Business Group, Eisai.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion

Lenvatinib (E7080)

Lenvatinib, das von Eisai erforscht und entwickelt wurde, ist eine zielgerichtete orale, molekulare Therapie mit dreifacher Spezifizität, deren hohe Selektivität und Bindungsmodus sich von anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (PDGFR) sowie RET und KIT.[8],[9] Somit ist Lenvatinib möglicherweise der erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 hemmt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Kinase-Inhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet.[10],[11]

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvatinib bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen (Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie bei der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Lenvatinib wurde zur Behandlung des Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinoms in den USA, Europa, der Schweiz, Südkorea, Kanada, Russland, Australien und Japan zugelassen sowie in Singapur und Brasilien zur Zulassung eingereicht. Lenvatinib erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z.B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Lenvatinib wurde zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) in den USA zugelassen. Eisai hat am 16. Mai 2016 einen Antrag auf die Zulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht. Von dieser Behandlung profitieren Patienten, die bereits eine gegen den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) gezielte Therapie erhalten haben.

Über den neuen Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[10],[11]

Die Kinase-Inhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinase-Inhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie[2]

Bei der SELECT-Studie (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit radiojodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom und radiologisch belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Über das Schilddrüsenkarzinom

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.[12]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.[13] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw. um 65 % bei Frauen.[14] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller Fälle ausmachen. Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7 %) oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.[15]

Über die Studie 205[7]

Studie 205 ist eine Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff Lenvatinib, der in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC, metastatic Renal Cell Carcinoma) gegenüber einer Everolimus-Monotherapie signifikant verlängerte. Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 14,6 Monaten. Im Vergleich dazu betrug dieser Wert bei Patienten, die mit der Everolimus-Monotherapie behandelt wurden, 5,5 Monate (HR: 0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p < 0,001). Diese Daten wurden bei der 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2015 vorgestellt und in der Zeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht.[7]

Über das Nierenzellkarzinom (RCC)

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs. Die Standardbehandlung für ein metastasiertes oder fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten molekularen Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für Tumorwachstum und -progression erforderliche Moleküle gerichtet ist. Dennoch gibt es für diese Krankheit nur sehr wenige Behandlungsoptionen. In diesem Zusammenhang ist das progressionsfreie Überleben von Bedeutung, da es die Dauer bis zur Progression eines Tumors verlängert und möglicherweise zu einer besseren Prognose für den Patienten beiträgt.

RCC macht etwa 90 % aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3% aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Jahrzehnte und bis vor kurzem stieg die weltweite Inzidenz dieser Krankheit jährlich um 2%.[16]

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit agierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global tätiges pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbildes für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literaturhinweise

1. Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089

2. Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450

3. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)

4. Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer: final analysis results. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6088

5. MedlinePlus. Abrufbar unter: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm . Zugriff: Mai 2016

6. Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 4553

7. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Abrufbar unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Letzter Zugriff: Mai 2016

8. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65

9. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671

10. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-

11. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

12. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Abrufbar unter: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Zugriff: Mai 2016

13. EUCAN 2015. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Zugriff: Mai 2016

14. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Abrufbar unter: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Zugriff: Mai 2016

15. Thyroid Cancer Basics. 2011 Abrufbar unter: http://www.thyca.org . Zugriff: Mai 2016

16. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Abrufbar unter: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Letzter Zugriff: Mai 2016

Pressekontakt:

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